簡(jiǎn)介
芳基含氟砌塊是指一系列擁有一個(gè)或幾個(gè)直接連接到芳環(huán)骨架上的氟原子的芳香族化合物。當(dāng)氟引入芳烴時(shí)，可以提供許多優(yōu)異的特性。首先，氟化芳烴比非氟化芳烴親脂性更強(qiáng)，這可以在藥物開發(fā)中得到利用，提高藥物分子的脂溶性，可增強(qiáng)含氟藥物分子在生物體內(nèi)對(duì)膜、組織的穿透能力，從而提高生物體內(nèi)的吸收和傳輸速度。此外，在藥物化學(xué)中，氟有時(shí)被用作氫的電子等排體（氫和氟的空間參數(shù)相似，范德華半徑分別為1.2 ?和1.35 ?）。除此之外，含氟化合物還可以戰(zhàn)略性地被用作過(guò)渡態(tài)抑制劑。

圖1.芳基含氟砌塊

 

由于氟自身特殊的性質(zhì)，無(wú)論采用什么方法，任何生成C-F鍵的反應(yīng)都是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。氟化物陰離子，由于其電負(fù)性和小的離子半徑（1.33 ?），可以與各種氫鍵供體如水、醇、胺和酰胺形成強(qiáng)氫鍵。氟離子在水介質(zhì)中的高溶解性會(huì)導(dǎo)致其周圍有一個(gè)緊密結(jié)合的水分子水合層。因此，在有氫鍵供體的情況下，氟化物通常只有微弱的親核性，而氟化物的這種弱親核性限制了通過(guò)親核取代反應(yīng)生成C-F鍵。

 

芳烴氟化方法

傳統(tǒng)的親核芳烴氟化反應(yīng)

關(guān)于傳統(tǒng)親核芳烴氟化反應(yīng)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是對(duì)相對(duì)簡(jiǎn)單的底物的限制，這是由苛刻的反應(yīng)條件和親核氟化物的強(qiáng)毒性造成的。1927年，Balz和Schiemann通過(guò)伯芳香胺通過(guò)四氟硼酸重氮中間體經(jīng)過(guò)熱分解轉(zhuǎn)化為芳基氟化物[1,2]，開辟了芳烴的親核氟化反應(yīng)（圖2）。

圖2.芳基重氮鹽的親核氟化

 

該反應(yīng)在概念上類似于Sandmeyer反應(yīng)，將重氮鹽轉(zhuǎn)化為其他芳基鹵化物（ArCl、ArBr）[3]。然而，盡管Sandmeyer反應(yīng)涉及銅試劑/催化劑和自由基中間體，但四氟硼酸重氮的熱分解在沒(méi)有助催化劑的情況下進(jìn)行，生成高度不穩(wěn)定的芳基陽(yáng)離子（Ar+），從而提取來(lái)自BF4?的F?，得到氟芳烴（ArF）以及作為副產(chǎn)物的三氟化硼。

 

親核氟化反應(yīng)

親核氟化是一種簡(jiǎn)單而有效的芳烴親核氟化的方法，排除了水和其他會(huì)減弱氟化物親核性的氫鍵供體。四丁基氟化銨（TBAF）是一種商業(yè)易得，易溶于有機(jī)溶劑的親核試劑，可作為三水合物使用（圖3）。

圖3.使用TBAF的親核芳烴氟化

 

酚類的親核脫氧氟化

除了芳基鹵化物，苯酚是合成芳基氟化物更易反應(yīng)且更易獲得的底物。例如，鄰苯二酚可以先進(jìn)行脫氧氟化，然后用硼氫化鈉還原（圖4）。

圖4.通過(guò)一鍋反應(yīng)對(duì)鄰苯二酚進(jìn)行脫氧氟化

 

親電氟化反應(yīng)：

與上述芳基氟化互補(bǔ)的方法是使用芳基親核試劑和親電氟化試劑。N-F氟化試劑在形式上可以作為氟離子的來(lái)源，常用的親電氟化試劑如圖5所示。

圖5.常用的親電氟化試劑

 

其中，Selectfluor（N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)或F-TEDA）是一種用戶友好、溫和、空氣和水分穩(wěn)定、非揮發(fā)性的親電氟化試劑。Selectfluor試劑能夠在一個(gè)步驟內(nèi)將氟引入有機(jī)底物，同時(shí)具有非常廣泛的反應(yīng)性[4]。此外，這些反應(yīng)均表現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性。

 

使用Selectfluor氟化試劑完成了一種強(qiáng)效和無(wú)細(xì)胞毒性的丙型肝炎病毒RNA復(fù)制核苷抑制劑的合成（圖6）。與母體2'-C-甲基腺苷相比，這種核糖苷顯示出明顯的酶學(xué)穩(wěn)定性[5]。

圖6.使用Selectfluor的親電氟化試劑

 

應(yīng)用

芳基含氟砌塊被廣泛用作合成藥物的中間體或藥物分子，其中氟取代可以通過(guò)影響pKa、調(diào)節(jié)構(gòu)象、疏水相互作用和親脂性或這些屬性的疊加來(lái)提高藥效和對(duì)靶標(biāo)的選擇性。除此之外，芳基含氟砌塊還可以應(yīng)用于殺蟲劑、塑料和與液晶技術(shù)有關(guān)的分子中。

 

參考文獻(xiàn)

 

1.Balz, Günther; Schiemann, Günther (1927). "über aromatische Fluorverbindungen, I.: Ein neues Verfahren zu ihrer Darstellung" [Aromatic fluorine compounds. I. A new method for their preparation.]. Chemische Berichte (in German). 60 (5): 1186–1190. https://doi.org/10.1002/cber.19270600539

 

 

2.Furuya, Takeru; Klein, Johannes E. M. N.; Ritter, Tobias (2010). "C–F Bond Formation for the Synthesis of Aryl Fluorides". Synthesis. 2010 (11): 1804–1821. https://doi.org/10.1055/s-0029-1218742

 

 

3.Swain, C. G.; Rogers, R. J. (1975). "Mechanism of formation of aryl fluorides from arenediazonium fluoborates". J. Am. Chem. Soc. 97 (4): 799–800. https://doi.org/10.1021/ja00837a019

 

 

4.Singh, R. P. , Shreeve, J. M.. 2004. For a review of recent highlights: Acc. Chem. Res..37, 31.

 

 

5.Eldrup AB, Prhavc M, Brooks J, Bhat B, Prakash TP, Song Q, Bera S, Bhat N, Dande P, Cook PD, et al. 2004. Structure?Activity Relationship of Heterobase-Modified 2’-C-Methyl Ribonucleosides as Inhibitors of Hepatitis C Virus RNA Replication. J. Med. Chem.. 47(21):5284-5297.

 

https://doi.org/10.1021/jm040068f